L’Associazione Italiana di Epidemiologia e l’Associazione Alessandro Liberati hanno inaugurato con il webinar Farmaci anti-amiloide per l’Alzheimer: cosa dicono le prove? una serie di incontri sull’anticipazione diagnostica in presenza di trattamenti dall’efficacia incerta. Al centro di questo primo webinar la revisione Cochrane sugli anticorpi monoclonali anti-amiloide, presentata da due degli autori, Francesco Nonino (direttore di Cochrane Italia e Irccs Istituto delle scienze neurologiche, Bologna) e Luca Vignatelli (Irccs Istituto delle scienze neurologiche, Bologna), che ha esaminato 17 studi randomizzati su oltre 20.000 pazienti con mild cognitive impairment (Mci) o demenza lieve da Alzheimer. L’analisi è stata condotta con metanalisi a effetti casuali e valutazione Grade della certezza delle evidenze, includendo sette molecole (aducanumab, bapineuzumab, crenezumab, donanemab, gantenerumab, lecanemab, solanezumab). I risultati a 18 mesi hanno riportato effetti statisticamente significativi ma clinicamente marginali (0,5 punti sulla funzione cognitiva misurata con ADAS-Cog, e 0,29 sulla gravità della demenza misurata con CDR-SB, ben sotto le soglie di rilevanza clinica di 2-3 e 1-2 punti) a fronte di un rischio di ARIA aumentato di dieci volte (119 eventi di edema cerebrale per 1.000 pazienti contro 12 nel placebo). Anche gli esiti funzionali, valutati con scale ADCS-ADL e varianti per MCI/IADL, si sono collocati tra “poco o nulla” e “piccolo al massimo”, senza indicazioni robuste di un impatto clinicamente percepibile.
Il nodo metodologico: aggregare o distinguere?
Come ha ricordato Fabio Ambrosino, editor di Neuroinfo.it e moderatore dell’incontro, la pubblicazione della revisione ha suscitato molto interesse a livello internazionale con un dibattito che si è acceso in particolare sulla scelta degli autori della revisione di aggregare tutte le molecole in un’unica metanalisi. Un commento apparso sul Lancet ha infatti aspramente criticato l’accorpamento di farmaci di diversa efficacia. Francesco Nonino, annunciando il formale invio della replica alla rivista, ha ribadito che anche separando lecanemab e donanemab (le molecole approvate), le variazioni assolute rimangono sotto le soglie di rilevanza clinica. Giuseppe Traversa (epidemiologo) ha rinforzato il punto, sottolineando che la forza della revisione sta proprio nella consistenza del dato: “Come li giri e rigiri, questi farmaci non producono efficacia; l’intero intervallo di confidenza si colloca al di sotto del livello minimo di rilevanza clinica”. Le stesse analisi per sottogruppi non hanno mostrato differenze significative, smontando l’argomento della capacità dei clinici di “discriminare i pazienti giusti” quando l’effetto è nullo per tutti.
Il deficit di trasparenza sugli eventi avversi
Il dibattito ha evidenziato anche gravi carenze nel reporting degli eventi avversi da parte dei trial analizzati. Il calcolo del number needed to harm (ossia del numero minimo di pazienti da trattare per nuocere) per gli eventi avversi complessi (edemi e micro-emorragie) si attesta su livelli preoccupanti (intorno a 6-7 pazienti), e in più gli studi clinici spesso omettono di distinguere chiaramente tra forme asintomatiche e sintomatiche rendendo impossibile un consenso informato trasparente. Tra l’altro la comparsa di micro-emorragie ripetute in un encefalo già compromesso dalla patologia neurodegenerativa – hanno rimarcato Nonino e Vignatelli – solleva enormi incognite sugli effetti neurologici a lungo termine, ben oltre i 18 mesi del follow-up standard per questi pazienti.
Sempre a proposito di trasparenza, è stato sollevato il problema del functional unblinding (smascheramento funzionale): le frequenti reazioni avverse nel sito di infusione endovenosa potrebbero aver reso palese a pazienti e caregiver la somministrazione del farmaco attivo, condizionando i punteggi delle scale cognitive, che mantengono una forte componente soggettiva.
L’equità come discriminante
Un tema centrale per l’organizzazione sanitaria è stato introdotto da Manlio Matera, rappresentante dell’Aima (Associazione italiana malattia di Alzheimer), che ha spostato l’accento sul valore costituzionale ed etico dell’equità. Dal punto di vista dell’economia sanitaria, il problema non risiede esclusivamente nel prezzo di listino del farmaco. Anche qualora queste molecole fossero distribuite gratuitamente, l’impatto organizzativo risulterebbe insostenibile per un Servizio sanitario nazionale già in affanno.
L’eleggibilità e il monitoraggio di queste terapie richiedono infatti un percorso diagnostico-terapeutico (Pdta) iper-specialistico: esami Pet cerebrali, analisi genetiche preliminari, risonanze magnetiche seriali per il monitoraggio delle complicanze emorragiche ed edemigene, e posti letto in day hospital per le infusioni endovenose a cadenza regolare. Strutturare una simile filiera per una platea potenziale di centinaia di migliaia di pazienti con Mci o Alzheimer precoce paralizzerebbe i servizi di neuroradiologia, dilatando ulteriormente i tempi di attesa. Questo scenario minaccia direttamente il principio di equità: l’accesso alla cura verrebbe garantito solo a chi possiede le risorse economiche per ricorrere al canale privato, traducendosi in una forte discriminazione sociale e nell’alimentazione di false speranze.
Il caso Ema
Un duro affondo è stato riservato alle dinamiche di autorizzazione degli enti regolatori europei. Gli autori della revisione hanno definito “scandaloso” l’iter che ha portato l’Agenzia europea dei medicinali (Ema) a rivedere il proprio iniziale e unanime parere negativo. La successiva approvazione in fase di appello è avvenuta sulla base di rianalisi post-hoc presentate dall’industria farmaceutica, le quali hanno semplicemente ricalcolato il rapporto beneficio-rischio escludendo dal computo i sottogruppi di pazienti che performavano peggio sotto il profilo della sicurezza. Modificare i criteri di valutazione a protocollo chiuso per alleggerire il peso degli effetti avversi rappresenta, secondo gli epidemiologi intervenuti, un precedente pericoloso per la medicina basata sulle prove.
Serve un cambio di paradigma?
I risultati di questa revisione pongono una domanda cruciale: l’ipotesi amiloide è davvero l’unico meccanismo su cui concentrare la ricerca?
I farmaci rimuovono efficacemente l’amiloide (come è stato dimostrato dalla Pet), ma questo non si traduce in beneficio clinico. “Forse è il caso di allargare la ricerca su campi diversi”, ha concluso Nonino: processi infiammatori, fattori vascolari, vulnerabilità genetica, riserva cognitiva e determinanti sociali.
E a proposito di questi ultimi, è da sottolineare che Vignatelli, inquadrando a inizio del webinar la dimensione della patologia, aveva ricordato che il 39,5% dei casi di demenza in Italia è attribuibile a fattori di rischio modificabili. Un calo del 20% nella loro prevalenza potrebbe prevenire 67.000 casi.
A maggior ragione quindi bisognerebbe chiedersi se ha senso ridurre la gestione dell’Alzheimer a una risposta guidata dalle pressioni del mercato farmaceutico. Le risorse pubbliche – inclusi i fondi del Piano Nazionale Demenze e le linee guida redatte dall’Iss secondo il metodo Grade – trovano infatti una destinazione decisamente più efficiente e costo-efficace nel potenziamento dei servizi territoriali di presa in carico di questi pazienti e nella prevenzione primaria, agendo su quel 40% di casi di demenza legati a fattori di rischio modificabili (vascolari, stili di vita, scolarizzazione e determinanti sociali).
Perché, citando Marina Davoli (presidente dell’Associazione Alessandro Liberati) che ha aperto il webinar, le revisioni sistematiche come quella qui illustrata non sono “uno sfizio intellettuale e accademico”, ma uno strumento concreto per consentire ai cittadini e alle autorità regolatorie di prendere decisioni sanitarie informate e appropriate. Davoli ha posto l’accento su un quesito fondamentale di salute pubblica: è necessario verificare sempre se a un’anticipazione diagnostica (o a uno screening precoce) corrisponda l’effettiva disponibilità di un trattamento realmente efficace nel migliorare la prognosi della malattia. In caso contrario, si rischia di assecondare le sole spinte commerciali del mercato farmaceutico – fortemente orientato a investire sulla diagnosi precoce e sulle coperture assicurative integrative – senza produrre un reale beneficio per la salute delle persone. Le revisioni sistematiche sono quindi uno strumento molto potente per darci delle indicazioni sui gap di ricerca e quindi sulle priorità verso cui la ricerca primaria dovrebbe indirizzarsi, in modo che sia veramente informativa e su aspetti rilevanti.
E in questo ci viene in soccorso l’epidemiologia. Perché il ruolo chiave di questa scienza, ha ricordato Valeria Belleudi (consigliera Aie e Dipartimento di epidemiologia del Servizio sanitario regionale – Regione Lazio) sempre in apertura dell’incontro, risiede nella capacità di andare oltre la semplice produzione del dato biologico, aiutando a comprendere non solo se un intervento funziona nella reale pratica clinica, ma soprattutto quanto funziona, per chi, a quali condizioni e con quale impatto organizzativo sui servizi. È proprio attraverso questo percorso che l’epidemiologia fornisce il proprio contributo più alto: definire le reali priorità della ricerca primaria e fare in modo che le domande davvero rilevanti per i bisogni reali delle persone e dei servizi trovino una risposta concreta, trasparente e indipendente dalle pressioni esterne.
