La classificazione degli studi clinici in ‘explanatory’ (esplicativi) e ‘pragmatic’ (pragmatici) è stata introdotta per la prima volta nel 1967 da Schwartz e Lellouch [1]. Se i primi cercano di ridurre al minimo i potenziali fattori di confondimento e di garantire un alto grado di validità interna, con lo scopo di determinare se la condizione sperimentale è efficace in quanto è l’unica condizione che differisce tra casi e controlli, i secondi, invece, vengono spesso condotti per valutare se una terapia o un altro intervento è efficace nelle condizioni reali di utilizzo proposte, con l’obiettivo finale di migliorare la pratica clinica e le politiche sanitarie.
GLI RCT ESPLICATIVI
Generalmente, per approvare un farmaco o un dispositivo medico, si utilizzano gli RCT esplicativi, che cercano di valutare un intervento in condizioni ideali, ma forniscono poche informazioni sulla sua efficacia nella disordinata realtà della pratica clinica. Questo perché nel cosiddetto ‘real world’, i pazienti tendono a essere più anziani e ad avere un maggior numero di comorbilità rispetto a quelli inclusi negli RCT esplicativi. Inoltre, gli RCT esplicativi spesso non sono progettati né per rilevare differenze di efficacia di trattamento tra sottogruppi di pazienti, né per confrontare farmaci o dispositivi con le alternative disponibili, il che potrebbe lasciare medici (e pazienti) in dubbio su quale sia l’opzione migliore. Verrebbe da dire, quindi, che l’approccio
pragmatico, o di real world evidence, possa costituire una valida alternativa in grado di colmare queste lacune.
GLI RCT PRAGMATICI E I PAZIENTI VULNERABILI
Charles Weijer, professore di bioetica alla Western University di Londra, e Monica Taljaard, epidemiologa clinica presso l’Università di Ottawa, nella loro Perspective pubblicata recentemente sul NEJM, propongono però alcune riflessioni di carattere etico sull’impiego degli studi pragmatici. Se il bisogno informativo del medico, ad esempio, è sapere se un antibiotico sia migliore di un altro nel trattamento di un esito molto insidioso come quello delle infezioni ospedaliere, lo studio pragmatico potrebbe fare al caso suo, dato che è possibile condurlo in diversi setting di cura (reparti/ospedali), dove reclutare i pazienti è più semplice e la valutazione degli esiti è facilitata dall’uso di dati raccolti di routine. In realtà, l’uso degli RCT pragmatici solleva diverse questioni etiche. La prima riguarda la tutela dei partecipanti vulnerabili: in questi studi, infatti, si cerca spesso di arruolare tutti i partecipanti, compresi quei pazienti tipicamente esclusi dagli studi esplicativi, come gli anziani con patologie coesistenti. Questo approccio porta solitamente a risultati più generalizzabili rispetto ai risultati degli studi esplicativi, ponendo, tuttavia, anche
delle sfide in ambito etico, poiché un maggior numero di partecipanti potrebbe essere esposto a eventi avversi. In genere, quindi, i partecipanti vulnerabili dovrebbero essere sì inclusi, ma a condizione che esistano ulteriori tutele, ovvero la possibilità del paziente di decidere se partecipare o meno, e una valutazione attenta delle comorbilità che potrebbero maggiormente predisporre a effetti collaterali. Tornando all’ipotesi di confronto tra antibiotici, dato che il loro uso può essere associato a effetti collaterali diversi, anche potenzialmente gravi, deve essere richiesta
un’analisi personalizzata del rischio per ciascuno dei partecipanti [2].
IL NODO DEL CONSENSO INFORMATO
Altro aspetto etico importante è rappresentato dalla richiesta del consenso informato, sempre presente negli RCT esplicativi che valutano l’impatto di un farmaco o un dispositivo medico. Recentemente alcuni ricercatori, basandosi sull’idea che i rischi per il paziente siano ridotti al minimo, hanno sostenuto che nelle valutazioni pragmatiche di un trattamento il consenso informato potrebbe non essere necessario.
In realtà, il fondamento su cui si basa il consenso informato è innanzitutto il rispetto dell’autonomia decisionale del paziente. La deroga dal consenso del paziente viene ipotizzata anche per gli studi pragmatici a grappolo, ovvero quegli studi in cui l’intervento viene assegnato a intere comunità o ospedali, come ad esempio gli interventi di sanità pubblica. Nello studio di confronto tra antibiotici, la randomizzazione a grappolo potrebbe semplificarne la logistica: non sarebbe necessaria la randomizzazione all’interno degli ospedali e i pazienti idonei di un ospedale riceverebbero tutti lo stesso antibiotico. Ma una linea di trattamento può davvero essere valutata a livello di cluster? Anche qui l’aspetto etico è rilevante, perché a un paziente con una controindicazione
all’antibiotico assegnato verrebbe necessariamente assegnato un trattamento diverso, e quindi la possibilità di una valutazione di gruppo sfumerebbe a favore di una differenziazione della terapia a livello individuale. Ne consegue, quindi, che anche negli studi con disegno randomizzato a grappolo non si può prescindere dal richiedere il consenso informato del paziente [3].
CONCLUSIONI
Appare, quindi, indispensabile coinvolgere sempre i pazienti durante l’intero processo di ricerca e di cura, per favorire un rapporto di fiducia tra ricercatori e pazienti, dimostrare il rispetto per le comunità e rafforzare il valore sociale della ricerca stessa. E visto che l’approccio etico della ricerca è radicato esclusivamente nella tutela del singolo partecipante, sono richieste competenze multidisciplinari e una collaborazione significativa tra le parti interessate di varie discipline per la scelta del disegno di studio più appropriato. Affrontare queste sfide rappresenta un’opportunità per rivedere e approfondire la comprensione dei concetti fondamentali dell’etica della ricerca.
Eliana Ferroni
UOC Servizio Epidemiologico Regionale, Azienda Zero – Regione del Veneto
BIBLIOGRAFIA
[1] Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutically trials. J Chronic Dis 1967; 20: 637-648.
[2] Kim SY, Kimmelman J. Practical steps to identifying the research risk of pragmatic trials. Clin Trials 2022; 19: 211-216.
[3] Nix HP, Weijer C, Brehaut JC, Forster D, Goldstein CE, Taljaard M. Informed consent in cluster randomised trials: a guide for the perplexed. BMJ Open 2021; 11 (9): e054213.
Da CARE 6, 2024
Fonte Weijer C, Taljaard M. Ethical challenges associated with pragmatic and cluster RCTs. N Engl J Med 2024; 391: 969-971
