Sulle pagine della rivista dell’American Society of Clinical Oncology, Paul H. Frankel e colleghi affrontano il tema del consenso informato e della necessità di fornire informazioni complete e trasparenti ai pazienti arruolati nei trial oncologici di fase 1. Ottenere il consenso informato dai pazienti che prendono parte alla ricerca biomedica risponde a un principio etico fondamentale e costituisce un requisito essenziale per l’avvio di tutti i trial clinici, come evidenziato – sottolineano gli autori – nel Belmont Report. Tale documento, pubblicato nel 1978, fornisce ancora oggi i principi e le regole di comportamento fondamentali per la ricerca medica negli Stati Uniti riprese dalla stessa Dichiarazione di Helsinki dell’Associazione Medica Mondiale.
Alcune considerazioni sul consenso informato
L’obiettivo degli autori del commento è condividere una serie di osservazioni relative ai moduli per il consenso informato forniti nei trial di fase 1, che utilizzano disegni di studio finalizzati all’identificazione della dose di farmaco da impiegare nelle successive fasi 2 e 3, proponendo modalità per migliorare le procedure di consenso.
Tali studi rappresentano la prima tappa dello sviluppo di un nuovo farmaco e in questo tipo di studi il processo per l’ottenimento del consenso informato è sempre complesso a causa delle incertezze relative al beneficio terapeutico che il paziente può ottenere dalla partecipazione al trial. Le condizioni particolarmente fragili di salute fisica e psicologica dei pazienti oncologici in stadio avanzato che si arruolano in questo tipo di ricerca richiedono poi di porre una particolare attenzione nell’esplicitare e spiegare benefici e rischi connessi alla partecipazione a questi trial.
Nelle fasi di sviluppo iniziale del farmaco non è facile valutare la relazione tra la sua dose e l’attività clinica: i disegni di studio di fase 1 si focalizzano quindi comunemente sulla valutazione della tossicità, al fine di identificare il dosaggio del farmaco per i trial di fase 2, valutandone il profilo di sicurezza in termini di natura e frequenza degli effetti collaterali. Tra il 1991 e il 2006, solo l’1,6% degli studi oncologici di fase 1 utilizzava disegni di questo tipo per identificare il dosaggio appropriato, mentre, nel breve arco temporale di tre mesi, da maggio ad agosto 2022, il 25,7% degli studi di fase 1 pubblicati ha adottato questo tipo di disegno di studio. Con l’aumento costante del numero di studi che adottano questo disegno, è necessario disporre di una procedura di ottenimento del consenso informato del paziente, che consenta una comprensione sufficientemente chiara dei rischi associati all’arruolamento in questo tipo di trial.
Le questioni da approfondire
Gli autori hanno analizzato un campione di questo tipo di studi di fase 1, analizzando i dati pubblici forniti su clinicaltrials.gov e clinicaltrialsregister.eu o euclinicaltrials.eu. Hanno osservato che, mettendo a confronto protocolli di studio e moduli per il consenso informato, non si evidenzia in modo adeguato e trasparente l’obiettivo dello studio quando questo è finalizzato a indentificare il livello di dosaggio che bilanci il grado di tossicità del farmaco con l’azione terapeutica.
Inoltre gli autori hanno notato che quasi tutti i protocolli degli studi oncologici di fase 1 finalizzati all’individuazione del dosaggio usano le informazioni relative alla ‘tossicità dose limitante’ in un periodo di tempo definito (di solito il primo ciclo di trattamento) per determinare la ‘dose massima tollerata’. Secondo gli autori, i gruppi di ricerca dovrebbero valutare attentamente quando un certo livello di rischio è effettivamente utile e ragionevole dal punto di vista clinico.
Dal punto di vista etico, i trial oncologici di fase 1 sollevano quindi alcune questioni rilevanti. A livello di singoli protocolli di studio, un confronto tra il protocollo e i moduli per il consenso informato a esso associati, quando resi disponibili, suggerisce che questi moduli non specificano in modo esaustivo i rischi per il paziente. Eppure, una chiara esplicitazione del livello di tossicità non dissuaderebbe i pazienti dall’arruolarsi in studi di fase 1, se questo livello fosse appropriato e gli effetti positivi a lungo termine compensassero quelli a breve termine della tossicità.
A livello di ricerca aziendale non è possibile una valutazione sistematica delle procedure per il consenso informato perché clinicaltrials.gov e i registri di studi clinici europei (clinicaltrialsregister.eu o euclinicaltrials.eu) non richiedono il caricamento di tali informazioni.
Su un totale di 4.263 trial oncologici di fase 1 registrati a maggio 2022 su clinicaltrials.gov, solo lo 0,2% aveva caricato infatti il modulo per il consenso informato rendendolo consultabile pubblicamente. Nel complesso, quindi, si registra una scarsa trasparenza nell’informazione e nella pubblicazione di tali moduli e questo dovrebbe essere un requisito obbligatorio richiesto da questi database alle aziende.
Conclusioni
Gli autori sottolineano l’importanza che i nuovi disegni di studio oncologici di fase 1 per la valutazione del rischio includano un modello di consenso informato adeguato. Le commissioni che valutano i protocolli dovrebbero richiedere moduli che esplicitino in modo trasparente, con linguaggio semplice e non tecnico, il livello di rischio. Questo approccio potrà minimizzare il numero di rischi non dichiarati al paziente, migliorare la comunicazione tra paziente, primo ricercatore e statistici, e assicurare l’allineamento tra obiettivi clinici e linguaggio statistico utilizzato nei protocolli.
Alessandra Lo Scalzo
Fonte Frankel PH, Groshen S, Beumer JH et al. Ethics and clinical research: improving transparency and informed consent in phase 1 oncology trials. J Clin Oncol 2023; 41 (12): 2155-2158
In pubblicazione su Care 3, 2023
