Si pensava che la carenza sul mercato dell’amoxicillina fosse transitoria, relativa a singoli contesti assistenziali. Invece c’è finalmente la consapevolezza che si tratta di un problema su scala mondiale. E le ragioni su cui c’è stata una grave disinformazione, spiega Federico Marchetti (Direttore dell’Unità operativa complessa di Pediatria e neonatologia dell’Ospedale di Ravenna, Ausl della Romagna) in questo contributo, non sono dovute al fatto che la usiamo troppo (è vero il contrario). Il contesto attuale è fatto di interessi e non di attenzione ai bisogni. Il rischio è di spazzare via gli strumenti di salute più efficaci e meno costosi, senza preoccuparsi dei bisogni del bambino e della pediatria. Le regole del mercato farmaceutico non dovrebbero rispondere unicamente alle leggi del profitto.
Da diversi mesi manca nelle farmacie l’amoxicillina nelle diverse formulazioni pediatriche. Agli inizi di questa carenza ogni pediatra ha pensato che si trattasse di un problema temporaneo, magari locale. In Italia, quando ci si è resi conto del problema, se ne è parlato poco e male. Sino a quando sono comparsi i comunicati più o meno ufficiali che recitano nel seguente modo1: “L’Agenzia europea del farmaco (Ema), la Commissione europea e i direttori delle Agenzie per i medicinali (Ema), attraverso il Gruppo direttivo esecutivo sulla carenza e la sicurezza dei farmaci (Mssg), stanno monitorando attentamente il fenomeno e rispondono alle attuali carenze che interessano l’Unione europea”; il Mssg e il gruppo di lavoro Spoc (Medicines shortages single point of contact) specificatamente dedicato alle carenze continueranno a monitorare da vicino la situazione insieme alla Commissione Ue e agli Sati membri. Sulla base delle informazioni delle aziende e delle parti interessate, la previsione è che il quadro carenze “migliorerà nei prossimi mesi”. Le cause di queste carenze sono legate alla “recente ondata di infezioni respiratorie – è riportato nella nota – che ha portato a un aumento della domanda di antibiotici come l’amoxicillina, da sola e in combinazione con acido clavulanico, soprattutto nelle formulazioni pediatriche”. Inoltre, i ritardi di fabbricazione e i problemi di capacità produttiva hanno generato difficoltà di approvvigionamento che interessano la maggior parte degli Stati membri, ma anche Paesi al di fuori dell’Unione europea. Per questo l’Ema si è confrontata anche con altri enti regolatori internazionali. Il gruppo di lavoro ha ricordato, in ogni caso, a pazienti e operatori sanitari che “sono disponibili alternative in caso di carenze” e quanto sia “importante che gli antibiotici vengano usati con prudenza, per mantenerne l’efficacia ed evitare l’antimicrobicoresistenza. Gli antibiotici, compresa l’amoxicillina ‑ si ribadisce ‑ devono essere prescritti solo per trattare le infezioni batteriche. Non sono adatti per il trattamento di infezioni virali come raffreddore e influenza, sui quali non sono efficaci”1. La nota finale, nel modo in cui è stata formulata, ha generato una certa irritazione perché le alternative all’amoxicillina (in un programma di uso razionale degli antibiotici di cui discutiamo da 20 anni in ambito pediatrico)2 di fatto non ci sono, non solo in termini stretti di efficacia ma anche di controllo delle resistenze.
L’amoxicillina è l’antibiotico di scelta per il pediatra
L’amoxicillina resta ‘IL’ farmaco del pediatra. Indicata da tutte le linee guida (LG), nazionali e internazionali, e dalla lista dell’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) per i farmaci essenziali3 come l’antibiotico di scelta (in prima istanza) per il trattamento di tutte le infezioni respiratorie con una diagnosi specifica di patologia: faringotonsillite acuta (Fta) da streptococco beta emolitico di gruppo A (Sbea), otite media acuta, sinusite e polmonite non complicata3. Nelle infezioni respiratorie, nella pratica clinica di tutti i giorni, non esistono in Italia resistenze ‘intermedie’ all’amoxicillina dello pneumococco (che non è produttore di beta-lattamasi) non superabili con una dose aumentata, pari a 80-90 mg/kg/die; nella Fta bastano 50 mg/kg, in due somministrazioni. E a proposito di Sbea è noto che recentemente in tutta Europa (compresa l’Italia), c’è stata una recrudescenza dei casi non solo di Fta ma anche di scarlattina e di malattie invasive (cutanee, osteomielite, mastoidite, ecc.) dovute a questo batterio, come prima non si era mai visto4. E i pediatri, in carenza dell’amoxicillina, stanno utilizzando classi di antibiotici che di certo non sono raccomandati come di prima scelta nel trattamento della FTA da Sbea.
La scomparsa dell’amoxicillina aggrava una situazione prescrittiva già critica in termini di appropriatezza
Purtroppo storicamente è la molecola antibiotica tra le meno prescritte, con un rapporto amoxicillina/amoxicillina + acido clavulanico estremamente variabile nelle diverse realtà. Da anni l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) pubblica dei preziosi rapporti sui dati di prescrizione degli antibiotici dei pediatri italiani nell’ambito delle cure primarie. Il rapporto 2020 (primo anno pandemico) riporta che il 26% della popolazione italiana fino ai 13 anni di età ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotici sistemici, con una media di due confezioni per ogni bambino trattato5. Il 17,8% delle prescrizioni ha riguardato l’amoxicillina, il 39,4% l’associazione amoxicillina + acido clavulanico, il 21,7% la classe delle cefalosporine e il 19% quelle dei macrolidi5. Si è parlato a lungo di quelle che possono essere le ragioni, ma bisognerebbe arrivare a delle conclusioni operative di “miglioramento prescrittivo” che si rendono necessarie in questo lungo e discusso processo che ha ampie differenze tra i diversi contesti assistenziali (tra gli antibiotici l’amoxicillina è prescritta nel 51% dei casi in Friuli-Venezia Giulia e nel 7% in Campania)5,6. Conclusioni operative che si sono interrotte vista la carenza dell’amoxicillina. Una situazione al limite del paradossale.
Una carenza di quello che è essenziale anche in termini del controllo delle resistenze
Da anni si discute del crescente fenomeno della resistenza agli antibiotici, dovuto a varie cause tra cui l’uso non necessario di antibiotici in agricoltura, cattive pratiche igienico-sanitarie, utilizzo eccessivo e improprio nella pratica clinica7. Ma la possibilità che si potesse verificare una carenza di alcuni specifici antibiotici, in particolare di quelli di prima linea come l’amoxicillina, non era mai stata considerata. Sul pratico possiamo pensare che la carenza dell’amoxicillina potrebbe rendere ancora più rilevante la resistenza dell’Escherichia coli, principale agente eziologico delle infezioni delle vie urinarie, all’associazione amoxicillina + acido clavulanico ma anche alle cefalosporine, che è già in crescita8, visto – come detto – l’uso già largamente improprio che se ne fa nella pratica corrente. E possiamo pensare alla resistenza dello Sbea ai macrolidi, che è tristemente nota e che in Italia si è ridotta negli anni nel momento in cui sono stati meno utilizzati per questa indicazione9. È anche noto che lo pneumococco (principale agente eziologico di otite, sinusite e polmonite) ha una percentuale di resistenza relativamente alta ai macrolidi (30%).
La realtà dei fatti sulla carenza dell’amoxicillina
Nella realtà delle cose la carenza dell’amoxicillina non risiede in un suo uso eccessivo. Il problema, come riportato in un documento della European paediatric association10, nasce molto prima e per ragioni semmai opposte: durante la pandemia da Covid-19, la domanda di amoxicillina è diminuita drasticamente, comportando una riduzione o addirittura un arresto di determinate linee di produzione, che non sono tornate allo stato prepandemia. Inoltre, se le limitazioni della catena di approvvigionamento sono gravi e/o prolungate, una sorta di effetto domino è inevitabile, con uno spostamento delle prescrizioni verso altre classi di antibiotici, come le cefalosporine e i macrolidi, o verso formulazioni per adulti. È probabile anche che le scorte di questi antibiotici saranno rapidamente esaurite, perpetuando e aggravando la carenza. Tra i fattori principali che spiegano la mancata disponibilità di alcuni farmaci che periodicamente affligge diverse nazioni vi sono quindi da un lato carenze di produzione, spesso conseguenza di problemi interni al settore farmaceutico, dall’altro difficoltà di distribuzione10. I Paesi non appartenenti all’Unione europea di solito dipendono quasi esclusivamente dall’importazione dei farmaci dai maggiori Paesi produttori, tra cui la Germania, la Svizzera, e gli Stati Uniti, o da fornitori extraeuropei come Brasile, India e Cina10. Nell’Unione europea, le carenze dovute alla produzione sono principalmente legate all’importazione di prodotti tra Stati membri con diversi livelli di disponibilità del prodotto. La carenza di produzione è associata a vari fattori economici, compreso il costo delle materie prime e la loro fornitura, ma anche ad uno scarso interesse per principi attivi che sono poco redditizi. L’indisponibilità nella distribuzione è spesso causata dalle dinamiche del mercato interstatale, che mirano a controllare l’esportazione (ad esempio, restrizione dei prodotti per esportazione o prodotti importati rilasciati solo dopo complesse notifiche burocratiche alle autorità competenti)10.
La scarsa disponibilità di amoxicillina causa preoccupazione in molti Paesi
Ora, in modo colpevolmente tardivo, diversi Paesi europei (e non solo) lanciano grida di allarme cercando di porre rimedio o di fornire giustificazioni a volte poco comprensibili per gli stessi medici, figuriamoci per i cittadini. In Francia, la difficoltà nella fornitura di formulazioni pediatriche di amoxicillina (e amoxicillina clavulanato) possono determinare – si legge – un’importante e senza precedenti crisi di salute pubblica con conseguenze a breve e lungo termine. In Italia, l’Aifa ha dichiarato non disponibile l’amoxicillina nelle sue varie formulazioni nazionali e l’importazione di farmaci equivalenti dall’estero è stata autorizzata per evitare che la sanità pubblica vada in crisi. In Spagna, le associazioni dei farmacisti hanno riferito nel novembre 2022 che le farmacie non hanno scorte sufficienti per soddisfare il 50% della domanda di amoxicillina. Sottolineando (giustamente) che ciò non è dovuto a un aumento dei consumi ma piuttosto a una insufficiente produzione perché i laboratori non dispongono della materia prima necessaria. L’Agencia española de medicamentos y productos sanitarios ha segnalato nel dicembre 2022 la mancanza di diverse formulazioni di amoxicillina in mezzo a un’ondata di infezioni respiratorie10.
La fine dell’amoxicillina come della penicillina?
Il pensiero ricorre e ci sembra uno scenario quasi surreale. Chi non conosce la penicillina? Chi non ha mai sentito raccontare con solennità della rivoluzione sociale che questo famoso farmaco ha causato quando, verso la fine degli anni Trenta del secolo scorso, fu introdotto nella pratica clinica? Un medicinale che ha garantito il Nobel per la medicina a chi lo scoprì. Eppure la penicillina (il famoso Fenospen) è scomparsa e da anni nel mercato italiano, ma si trova ancora ed è molto usata in diverse nazioni tra cui quelle del Nord Europa. La penicillina, dal glorioso passato, ha dovuto cedere il passo alle crudeli leggi della società globalizzata e ci siamo rassegnati a questa evenienza (ma lo stesso è successo per il capostipite dei macrolidi, l’eritromicina). L’amoxicillina è la sua evoluzione, ma sempre con un costo contenuto e con uno spettro antimicrobico relativamente ristretto. Il problema è che non c’è un’ulteriore alternativa a questa penicillina adattata.
I possibili insegnamenti e la garanzia della cura
Il quadro descritto è quindi molto serio e non ci resta che auspicare che le cose ritornino alla normalità, sperando, al pari di tante cose dette sul post pandemia, che da queste vicende possano scaturire degli insegnamenti per il presente e il futuro. Il principale insegnamento è che le regole del mercato farmaceutico non possono rispondere unicamente alle leggi del mercato e del profitto. La disponibilità di farmaci dichiarati dall’Oms come essenziali3 dovrebbe essere garantita non solo nella produzione ma anche nella equa distribuzione. E questo principio deve essere assicurato dalle agenzie regolatorie, nazionali e sovranazionali. Senza rigorose misure di prevenzione la carenza di alcuni antibiotici potrebbe determinare una situazione in cui le comuni infezioni pediatriche rischiano di diventare “complicate”, per l’emergenza di ceppi di batteri sempre più resistenti. Insomma il rischio è di un cambio complessivo dell’ecologia del sistema, della convivenza dei germi con i nostri sistemi di difesa, che prevedono in singoli e selezionati casi l’utilizzo, e per periodi di trattamento sempre più brevi11, di molecole di antibiotici “essenziali”. A noi non resta in questo periodo che riflettere su quanto di prezioso possiamo fare nel buon uso dei farmaci, con un’informazione partecipe delle famiglie su quanto si sta verificando. Senza inutili e pericolosi allarmismi certo, ma consapevoli del fatto che c’è “un’atmosfera” condizionata da interessi e disinteressata ai bisogni reali della popolazione, che spazza via gli strumenti di salute più efficaci e meno costosi e che non si interessa del bambino e della pediatria. La disponibilità di cure non può dipendere da logiche di mercato.
Bibliografia
1. Carenza antibiotici, Ema a lavoro: miglioramenti nei prossimi mesi. Federfarma.it, 25/1/2023.
2. Marchetti F, Barbi E. Antibiotici. Medico e Bambino 2021;40(26):2.
3. WHO Model List of Essential Medicines for Children – 8th list, 2021 30 September 2021. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-MHP-HPS-EML-2021.03
4. Marchetti F. La recrudescenza delle infezioni (anche) da streptococco beta-emolitico di gruppo A? Medico e Bambino 2023;42(1):45-7.
5. Osservatorio nazionale sull’impiego dei medicinali. L’uso degli antibiotici in Italia. Rapporto Nazionale 2020. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco, 2022. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1664282/Rapporto_Antibiotici_2020.pdf
6. Marchetti F. L’uso degli antibiotici nelle cure primarie pediatriche: tempo di cambiare? Medico e Bambino 2022; 41(4):223-7.
7. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet 2022;399(10325):629-55.
8. Esposito S, Biasucci G, Pasini A, Predieri B, Vergine G, Crisafi A et al Antibiotic resistance in paediatric febrile urinary tract infections. J Glob Antimicrob Resist 2022;29:499-506.
9. Gagliotti C, Buttazzi R, Di Mario S, Morsillo F, Moro ML. A regionwide intervention to promote appropriate antibiotic use in children reversed trends in erythromycin resistance to Streptococcus pyogenes. Acta Paediatr 2015;104(9):e422-4.
10. Cohen R, Pettoello-Mantovani M, Giardino I, Carrasco-Sanz A, Somekh E, Levy C. The shortage of amoxicillin: an escalating public health crisis in pediatrics faced by several Western countries. J Pediatr 2023;S0022-3476(23)00017-3.
11. Marchetti F. Antibiotici, resistenze e durata della terapia. Medico e Bambino 2017;36(8):483-4.
Federico Marchetti è medico pediatra e Direttore dell’Unità operativa complessa di Pediatria e neonatologia dell’Ospedale di Ravenna, Ausl della Romagna. Dopo la laurea ha svolto attività di ricerca all’Istituto Mario Negri nelle sedi di Milano e Santa Maria Imbaro, vicino Chieti. Successivamente, è stato dirigente medico presso l’Ospedale civile di Matera e l’Irccs Burlo Garofolo di Trieste, dove ha coordinato le attività per lo sviluppo delle politiche del farmaco per la valutazione dell’appropriatezza in assistenza e per la produzione di sperimentazioni. È direttore della rivista Medico e bambino.
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Da CARE 1-2, 2023
