La resistenza antibatterica è oggi una delle più grandi minacce per la salute dell’uomo. Nel 2019, sono state 4,95 milioni le morti associate a infezioni da batteri resistenti agli antibiotici e si stima che nel 2025 arriveranno a 10 milioni, se non saranno individuati nuovi farmaci antibiotici.
I progressi compiuti all’inizio del secolo scorso, con la scoperta e l’introduzione di vari antibiotici, sono oggi messi in discussione dall’emergere di patogeni antimicrobico-resistenti e dalla mancanza di nuove classi di antibiotici. La maggior parte dei composti guida, attualmente investigati, è frutto di modifiche di antibatterici già approvati, molti dei quali derivati da prodotti naturali. In questo quadro un gruppo di ricercatori tedeschi, guidato da Sebastian Walesch, ha svolto per i report della EMBO un’ampia revisione sul tema che evidenzia le sfide, i progressi e l’attuale stato della pipeline della ricerca preclinica e clinica per lo sviluppo di sostanze antibatteriche per la terapia sistemica, presentando anche i diversi approcci intrapresi e da intraprendere per rivitalizzare il processo di scoperta di nuovi composti e per risolvere la problematica della scarsità di nuovi antibiotici.
Il bisogno di nuovi antibiotici
L’età d’oro della scoperta degli antibiotici ha permesso di immettere sul mercato 16 nuove classi di antibiotici in meno di trent’anni (dal 1940 al 1970), ma nei cinquant’anni successivi a questo esordio sono state introdotte sul mercato solo 6 nuove classi di antibiotici. Questa mancanza di innovazione è particolarmente allarmante soprattutto per gli antimicrobici rivolti ai batteri gram negativi: l’ultimo farmaco volto a combattere questo tipo di batteri è stato introdotto nel 1986 (monobactam aztreonam). L’OMS, sottolineano gli autori, ha stilato nel 2017 la Pathogen Priority List (PPL), la lista dei patogeni cui dare la priorità nella ricerca e nello sviluppo di nuovi antibiotici e ha ufficialmente riconosciuto l’antimicrobicoresistenza (AMR), specialmente per i patogeni gram negativi, come un problema di salute mondiale (figura 1). I nuovi antibiotici destinati a contrastare questi patogeni aiuteranno a ridurre i decessi dovuti a infezioni resistenti a livello mondiale.
Strategie
Gli autori descrivono le modalità attivate e attivabili per correggere questa tendenza: programmi e politiche di rimborso nuove per stimolare le aziende ad investire su queste linee produttive, miglioramento dei metodi di screening per scoprire nuovi antibiotici, studio approfondito delle proprietà fisico-chimiche dei composti, approcci migliori per ottenere nuovi prodotti antibatterici naturali etc.
Le strategie individuate per sostenere la pipeline degli antibiotici sono state raggruppate dagli autori in tre grandi categorie.
La prima categoria comprende approcci a breve termine e velocemente attuabili. Gli interventi di questo tipo, secondo gli autori, porteranno a realizzare sostanze ottimizzate sinteticamente a partire da classi di antibiotici già note. Altri approcci sintetici o semisintetici possono ridurre la tossicità e gli effetti collaterali, ottimizzare la stabilità e migliorare i profili farmacocinetici di classi di antibiotici già esistenti. D’altra parte, sottolineano i ricercatori, non si potrà migliorare all’infinito ciò che già è stato scoperto e uno dei pericoli principali di questo modello è la cross-resistenza.
La seconda categoria include approcci a lungo termine, secondo gli autori più difficili da attivare, ma che porteranno a loro avviso ad individuare nuovi agenti antinfettivi e nuove classi antibiotiche. Queste sostanze con struttura completamente diversa avranno una nuova modalità di azione e quindi meno probabilità di mostrare una cross-resistenza ad antibiotici già sul mercato. Questa categoria di approccio è più rischiosa dal punto di vista finanziario e implica tempi più lunghi per giungere al risultato.
La terza categoria è la più innovativa, sebbene gli autori la definiscano anche come la più controversa. Il ruolo di agenti come gli anticorpi monoclonali o gli enzimi è ai suoi esordi nello sviluppo degli antibiotici e i primi candidati sono entrati da poco tempo nella pipeline clinica.
L’OMS ha incluso per la prima volta nel 2020 questi ‘antibatterici non tradizionali’ nella sua analisi degli ‘agenti antibatterici in sviluppo clinico e preclinico’. Comunque, la maggior parte degli antibatterici non tradizionali è allo stadio iniziale di studio e deve ancora dimostrare, come sottolineano gli autori, la sua sicurezza ed efficacia con trial clinici attentamente disegnati.
Revisione e analisi delle pipeline clinica e preclinica per gli antibatterici
Walesch e i colleghi hanno svolto poi una dettagliata analisi descrittiva relativa agli agenti antibatterici nelle fasi di sviluppo preclinico e clinico per il trattamento sistemico di 12 batteri inclusi nella PPL dell’OMS. Per fare ciò, sottolineano, hanno attinto a fonti dati diversificate: la letteratura, quando disponibile, e i dati dell’OMS e delle aziende, se e quando resi pubblici. Gli autori hanno incluso nella loro ricerca anche tutti gli agenti antibatterici in fase di sviluppo clinico che non sono stati ancora approvati per il trattamento nell’uomo ma che sono stati classificati dall’OMS come attivi, o possibilmente attivi, contro almeno uno dei patogeni della PPL.
Diversamente dagli agenti antibatterici registrati nei database dei trial clinici, i progetti nelle fasi precliniche sono più difficili da tracciare ed è quindi più complesso, evidenziano gli autori, stimarne modalità e spettro di azione. Le fonti dati usate dagli autori per questa tipologia sono riconducibili ai dati pubblicati dall’OMS nel suo report annuale sugli agenti antibatterici in fase di sviluppo clinico e preclinico. Su questa base sono stati individuati 26 antibiotici e 14 agenti batterici non tradizionali in sviluppo clinico. Gli autori forniscono due tavole riassuntive degli studi, collegando ogni sostanza individuata al patogeno cui è diretta, alla classe di antibiotici cui appartiene, all’azienda che la sviluppa, e indicando via di somministrazione, fase di sviluppo e livello di innovatività quando pertinente. Per quanto riguarda i progetti in fase preclinica, ne sono stati individuati 74, di cui 29 per i nuovi antibiotici e 25 per gli antibatterici non tradizionali. Tra i 26 antibiotici tradizionali, ci sono 6 nuovi agenti in pipeline clinica. Nella pipeline preclinica 29 agenti su 74 sono considerati innovativi e urgenti per l’OMS perché mostrano una nuova classe chimica, colpisco- no un target nuovo e non presentano nessuna cross-resistenza con le classi di antibiotici approvati.
Gli antibatterici non tradizionali (in sviluppo clinico e preclinico) includono qualsiasi strategia per trattare le infezioni batteriche, dall’inibizione ceppo-specifica della crescita batterica da parte dei batteriofagi fino all’inibizione dei fattori di virulenza e alla modulazione del sistema immunitario dell’ospite. Gli autori, basandosi sulla classificazione dell’OMS, hanno raggruppato i 14 antibatterici non tradizionali in fase clinica e i 25 agenti in fase preclinica in quattro principali categorie: agenti che hanno come target la virulenza, anticorpi monoclonali e biologici, batteriofagi e agenti immunomodulanti.
Conclusioni
La revisione dello stato della ricerca e delle strategie per stimolare l’innovazione nel campo degli antibiotici mostra, secondo gli autori, che è possibile combattere l’AMR solo intraprendendo diverse strategie e migliorandole, agendo su più fronti e unendo le forze. L’analisi sui progetti in fase preclinica, ad esempio, ha mostrato la necessità di avere un accesso più facile ai dati peer-reviewed. Sulla maggior parte dei progetti preclinici si riescono a reperire pochi dati e informazioni e questo rende difficile stimare il loro potenziale per un ampio uso clinico. Inoltre, spesso le motivazioni del fallimento dei candidati in fase preclinica non vengono esplicitate. Per minimizzare la ripetizione di errori e velocizzare il processo di innovazione sarebbe invece utile, sottolineano gli autori, che esistesse una piattaforma in cui siano resi pubblici tutti i risultati, anche quelli negativi.
Alessandra Lo Scalzo
Fonte Walesch S, Birkelbach J, Gwenaelle J et al. Fighting antibiotic-resistance: strategies and (pre) clinical developments to find new antibacterials. EMBO Rep 2023; 24(1): e56033
L’articolo in PDF [170 kb]
Da CARE 1-2, 2023
